Hydroksiklorokiinisulfaattijauhe

Hydroksiklorokiini on heikko emäs, joka voi protonoitua ja kerääntyä happamiin solunsisäisiin osiin. Tutkimus keskittyy erityisesti endosomaaliseen ja lysosomaaliseen happamoitumiseen ja toimintaan.

Tämä paikallinen altistuminen voi vaikuttaa proteiinien prosessointiin, hajoamiseen ja signalointiprosesseihin, jotka riippuvat happamasta ympäristöstä. Ihmisen primaarisilla immuunisoluilla tehdyt tutkimukset ovat antaneet erityisiä todisteita, jotka yhdistävät hydroksiklorokiinin muutoksiin endosomaalisessa happamoinnissa ja TLR7-kypsymisessä.

Tutkimuksen tulisi erottaa:

• Nimellinen pitoisuus viljelyalustassa.
• Solunsisäisen lääkeaineen kokonaispitoisuus.
• Paikallinen altistuminen organelleissa.
• Organellien pH ja toiminnalliset muutokset.
• Solujen elinkelpoisuus ja kalvon eheys.

Tärkeä hydroksiklorokiinitutkimuksen alue sisältää endosomaalisen nukleiinihappotunnistuksen, erityisesti TLR7:ään liittyvät prosessit.

Ensisijaisessa tutkimuksessa, jossa käytettiin ääreisveren mononukleaarisoluja, CAL-1-soluja ja primäärisiä ihmisen plasmasytoididendriittisoluja, havaittiin, että hydroksiklorokiini esti TLR7:n proteolyyttistä prosessointia ja kertyi täyspitkää proteiinia. Tutkijat ehdottivat, että heikentynyt endosomaalinen happamoituminen ja toiminnallinen TLR7:n kypsyminen vaikuttivat heikentyneeseen yksijuosteisen RNA:n havaitsemiseen.

Nämä havainnot eivät vahvista hydroksiklorokiinia selektiiviseksi TLR7-antagonistiksi. Muutokset endosomaalisessa ympäristössä voivat vaikuttaa useisiin prosesseihin, ja ne tulisi erottaa suorasta reseptorisitoutumisesta.

Hydroksiklorokiinia käytetään usein myöhäisen vaiheen autofagian ja lysosomista riippuvan hajoamisen tutkimiseen. Se auttaa tutkimaan soluvasteita hajoamisprosessien häiriöihin, mutta se ei ole erittäin selektiivinen yhden autofagiaproteiinin estäjä.

Primaarisessa hydroksiklorokiinitutkimuksessa on yhdistetty LC3-, p62- ja altistusmittaukset farmakodynaamisten vasteiden tutkimiseksi eri kasvainmalleissa.

Kriittinen tulkintaperiaate on, että lisääntynyt LC3-II tai autofagiset vesikkelit voivat heijastaa joko lisääntynyttä muodostumista tai heikentynyttä puhdistumaa.

Hydroksiklorokiinin vaikutuksia kasvainriippuvuuteen autofagiasta tai lysosomaalisesta toiminnasta on tutkittu, mukaan lukien yhdistelmät muiden interventioiden kanssa.

Olennaisia ​​tutkimuskysymyksiä ovat mm.

• Riippuuko malli selviytymisen kannalta autofagiasta?
• Muuttaako testattu altistus autofagista virtausta?
• Ylittääkö yhdistelmätoiminta yksittäisten hoitojen vaikutukset?
• Ovatko normaalit solut samanlaisia?
• Tukeeko kudosaltistus in vitro käytettyjä pitoisuuksia?

Vaiheen II ja farmakodynaaminen tutkimus metastaattisessa haimasyövässä osoittaa, että ihmistutkimuksessa tarvitaan luotettavia autofagian eston markkereita. Pelkästään in vitro -estosta ei voida saada kliinistä hyötyä.

Vähentynyt kasvainsolujen lisääntyminen voi sisältää myös muita organellivaikutuksia tai yleistä toksisuutta. Geneettisiä interventioita, toiminnallisia määrityksiä ja altistusmittauksia tarvitaan tukemaan mekanistista attribuutiota.

Hydroksiklorokiinin tutkimushistoria osoittaa, että in vitro virusten vastainen aktiivisuus ei automaattisesti ennusta ihmisen tehoa.

Ensisijaisessa tutkimuksessa havaittiin, että useat kationiset amfifiiliset yhdisteet, mukaan lukien hydroksiklorokiini, aiheuttivat fosfolipidoosia pitoisuuksilla, jotka liittyvät niiden in vitro antiviraaliseen aktiivisuuteen. Tämä assosiaatio korostaa tarvetta tunnistaa lipidiaineenvaihduntahäiriöt tulkittaessa lääkkeiden uudelleenkäyttöä koskevia näyttöjä. julkaistiin.

Satunnaistettu RECOVERY-tutkimus ei osoittanut kliinistä hyötyä hydroksiklorokiinista sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla.

Antiviraalisissa kokeissa tulisi siksi arvioida tarttuvan viruksen tuotantoa, solujen elinkelpoisuutta, fosfolipidoosia ja mallin sopivuutta yhdessä. Yhden virusmarkkerin väheneminen ei muodosta itsenäisesti spesifistä antiviraalista mekanismia.