Empagliflozin jauhe

Munuaisten SGLT2:n esto

SGLT2 imee takaisin suuren osan suodatetusta glukoosista munuaisen proksimaalisessa tubuluksessa. Empagliflotsiini estää tätä kuljettajaa alentaen munuaisten glukoosin kynnystä ja lisäämällä glukoosin erittymistä virtsaan. Se myös vähentää natriumin takaisinabsorptiota, mikä lisää natriumin kulkeutumista kauemmas nefronia pitkin. Nämä toisiinsa liittyvät vaikutukset tarjoavat lähtökohtia glukoosin käsittelyn, osmoottisen diureesin, tubuloglomerulaarisen palautteen ja intraglomerulaarisen paineen tutkimuksille. accessdata.fda.gov

Kuljettajamäärityksen tulisi erottaa suora SGLT2-inhibitio alavirran muutoksista, jotka johtuvat muuttuneen glukoosin tai natriumin saatavuudesta. Hyödyllisiä kontrolleja ovat kuljettaja-ilmentävät ja kontrollisolut, pitoisuudesta-riippuvaiset ottomittaukset, elinkelpoisuuden testaus ja yhdisteen liuenneen pitoisuuden vahvistaminen.

Empagliflotsiini tarjoaa tavan tutkia, kuinka munuaisten glukoosin reabsorption muuttuminen vaikuttaa laajempaan fysiologiaan. Tutkimuksen päätepisteitä voivat olla virtsan glukoosi, virtsan tilavuus, natriumin käsittely, kehon -nestetasapaino ja munuaisten toiminta ajan myötä. Glukoosi-alennusvaste riippuu osittain suodatetusta glukoosin toimituksesta: tuotteen etiketissä todetaan, että glukoosin erittyminen virtsaan vähenee munuaisten toiminnan heikkeneessä, vaikka systeeminen empagliflotsiinialtistus voi lisääntyä.

Tällä erolla on merkitystä koetta tulkittaessa. Plasman lääkepitoisuus, glukoosin-kuljetusmääritys ja koko-munuaisen fysiologinen vaste vastaavat eri kysymyksiin, eikä niitä pidä käyttää keskenään.

Empagliflotsiinia on tutkittu laajoissa kliinisissä tulosohjelmissa tyypin 2 diabeteksessa, jossa on todettu sydän- ja verisuonisairaus, sydämen vajaatoiminta ja krooninen munuaissairaus. USA:n merkinnät sisältävät viitteitä, jotka liittyvät sydän- ja verisuonisairauksiin ja munuaisiin tietyille väestöryhmille. Nämä kliiniset tulokset osoittavat testattujen lääkevalmisteiden ja tutkimusohjelmien vaikutukset; ne eivät todista, että formuloimaton jauhe tuottaa saman altistuksen tai tuloksen.

Mekanistisessa tutkimuksessa tärkeä avoin kysymys on, kuinka suuri osa mitatusta sydämen tai munuaisten vasteesta seuraa munuaisten glukoosin ja natriumin kuljetuksesta ja kuinka paljon siihen liittyy myöhempiä muutoksia verenkierron tilavuudessa, hemodynamiikassa tai kudossignaaleissa. Ehdotettu toissijainen mekanismi tulisi testata suoraan sen sijaan, että se olisi päätelty pelkästään tuloksesta.

Ihmisen aineenvaihduntaan liittyy glukuronidaatio, johon UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 liittyvät in vitro. Etiketissä on kolme glukuronidikonjugaattia, eikä plasmassa ole merkittävää metaboliittia. Siinä kuvataan myös empagliflotsiini P-glykoproteiinin ja BCRP:n substraattina, mutta se osoittaa, että tärkeimpien CYP450-entsyymien estoa ei odoteta kliinisesti merkittävällä altistuksella. accessdata.fda.gov

Tämä profiili tekee empagliflotsiinista merkityksellisen UGT-aineenvaihdunta-, kuljettaja- ja lääke{0}}vuorovaikutustutkimuksiin. In vitro -kuljettajien tulokset olisi kuitenkin tulkittava yhdessä mitattujen vapaiden pitoisuuksien ja asianmukaisten positiivisten kontrollien kanssa; substraatin tila yksinään ei osoita kliinisesti tärkeää yhteisvaikutusta.

Ihmisen aineenvaihduntaan liittyy glukuronidaatio, johon UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ja UGT1A9 liittyvät in vitro. Etiketissä on kolme glukuronidikonjugaattia, eikä plasmassa ole merkittävää metaboliittia. Siinä kuvataan myös empagliflotsiini P-glykoproteiinin ja BCRP:n substraattina, mutta se osoittaa, että tärkeimpien CYP450-entsyymien estoa ei odoteta kliinisesti merkittävällä altistuksella.

Tämä profiili tekee empagliflotsiinista merkityksellisen UGT-aineenvaihdunta-, kuljettaja- ja lääke{0}}vuorovaikutustutkimuksiin. In vitro -kuljettajien tulokset olisi kuitenkin tulkittava yhdessä mitattujen vapaiden pitoisuuksien ja asianmukaisten positiivisten kontrollien kanssa; substraatin tila yksinään ei osoita kliinisesti tärkeää yhteisvaikutusta.

Hyvin vähäinen vesiliukoisuus tekee näytteen valmistelusta ja liukenemisesta tärkeitä sekä solutyöskentelyn että annosmuotojen{0}}kehityksen kannalta. Kirkas tiivistetty varastoliuos voi saostua elatusaineeseen laimentamisen jälkeen, joten lisätty nimellismäärä voi poiketa solujen käytettävissä olevasta määrästä. Formulaatiotutkimuksissa tulee arvioida hiukkaskokojakauma, kiinteä muoto, liukeneminen sopiviin väliaineisiin, sekoituksen ja sisällön tasaisuus sekä stabiilisuus aiotussa pakkauksessa.

Liukenemista parantavia muutoksia tulee arvioida mitattuun altistukseen verrattuna sen sijaan, että niiden oletetaan parantavan suorituskykyä. Kantaja- tai käsittelymenetelmä voi muuttaa vapautumista, imeytymistä tai stabiilisuutta tavoilla, jotka on testattava tietyn tuotteen osalta.