Ertugliflozin API

Ultra-Muuaisten SGLT2-kuljettajien erittäin selektiivinen esto

Tavoiteselektiivisyys: Ertugliflotsiinilla on yli 2 000 --kertainen selektiivisyys SGLT2:lle verrattuna SGLT1:een (pääasiassa ohutsuolessa ja sydänlihaksessa), mikä varmistaa tarkan munuaisten glukoosin reabsorption eston ja samalla eliminoi ruoansulatuskanavan sivuvaikutuksia.

Vaikutusmekanismi: Sitoutuu kilpailukykyisesti SGLT2-kuljettajaan munuaisten proksimaalisten tubulusten S1-segmentissä ja estää 30–50 % suodatetusta glukoosista ja mukana natriumin reabsorptiossa, alentaa plasman glukoosia ja indusoi natriureettista diureesia.

Tubuloglomerulaarisen palautteen palauttaminen ja intraglomerulaarisen paineen vähentäminen

Lisääntynyt natriumin kulkeutuminen makula densaan aktivoi tubuloglomerulaarista palautetta, mikä laukaisee afferentin valtimoiden supistumisen, joka lievittää intraglomerulaarista hyperfiltraatiota, hyperperfuusiota ja fyysistä stressivauriota.

Metabolisen alustan vaihto ja mitokondrioiden suojaus

Aiheuttaa nopean{0}}metabolian tilan edistäen lipolyysiä ja maksan ketogeneesiä (esim. -hydroksibutyraatti). Sydänlihassolut ja munuaissolut käyttävät ketoaineita tehokkaana energiapolttoaineena, mikä lisää ATP:n tuotantoa ja vähentää hapen kulutusta.

Tärkeä tutkimuskysymys on, miten systeeminen altistuminen ja glukoosin erittyminen virtsaan voivat liikkua eri suuntiin. USA:n tuoteselosteessa kuvatussa munuaisten-vajaustutkimuksessa plasman ertugliflotsiinialtistus lisääntyi, kun munuaisten toiminta heikkeni, kun taas 24-tunnin glukoosin erittyminen virtsaan väheni munuaisten vajaatoiminnan lisääntyessä. Suurempi plasman lääkeainepitoisuus ei siten välttämättä tarkoita voimakkaampaa glukoosin erittymisvastetta.

Eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa tulee mitata yhdessä munuaisten toimintaa, veren glukoosipitoisuutta tai suodatettua glukoosikuormaa, plasman lääkepitoisuutta ja glukoosin erittymistä virtsaan. Farmakodynaamisen aktiivisuuden tulkitseminen pelkän plasmapitoisuuden perusteella voi hämärtää sairausmallin aiheuttamia eroja.

Ertugliflotsiini poistuu pääasiassa UGT1A9:n ja UGT2B7:n välittämän O-glukuronidoinnin kautta, jolloin muodostuu kaksi glukuronidimetaboliitia. CYP-välitteinen oksidatiivinen aineenvaihdunta on pienempi reitti. Ertugliflotsiini on myös P-glykoproteiinin (P-gp) ja BCRP:n substraatti. Nämä ominaisuudet tekevät siitä hyödyllisen glukuronidaation, metaboliittien tunnistamisen ja kalvokuljetuksen tutkimuksissa.

Vuorovaikutustutkimuksissa tulisi erottaa entsyymi-inhibitio, entsyymi-induktio ja kuljettajan substraattitila. Kuljettajan substraattina oleminen ei sinänsä muodosta kliinisesti merkittävää vuorovaikutusta kyseisen kuljettajan jokaisen inhibiittorin kanssa.

VERTIS CV arvioi ertugliflotsiinia ihmisillä, joilla oli tyypin 2 diabetes ja todettu ateroskleroottinen sydän- ja verisuonisairaus. Sen ensisijainen yhdistetty sydän- ja verisuonitulos täytti noninferiority-kriteerin lumelääkkeeseen verrattuna; tulosta ei pitäisi kuvata todisteeksi ylivertaisuudesta suurten sydän- ja verisuonitapahtumien vähentämisessä. Analyysit osoittivat pienemmän ensimmäisen sairaalahoidon riskin sydämen vajaatoiminnan vuoksi, kun taas munuaistutkimukset antoivat aihetta lisätutkimuksille. Kunkin päätepisteen tila ja tilastollinen tulkinta on ilmoitettava erikseen.

Turvallisuustutkimuksen tulisi käsitellä SGLT2:n estoon liittyviä riskejä. Yhdysvaltain nykyiset merkinnät varoittavat ketoasidoosista, tilavuuden vähenemisestä, virtsatietulehduksista, sukuelinten mykoottisista infektioista, perineumin nekrotisoivasta faskiitista ja alaraajojen amputaatiosta. Hypoglykemia vaatii myös huomiota, kun ertugliflotsiinia käytetään insuliinin tai insuliinin eritystä lisäävien aineiden kanssa. Ketoasidoosia voi ilmaantua ilman tavallisesti odotettavissa olevaa hyperglykemian tasoa, joten verensokerin lukema yksinään ei voi sulkea pois sitä.

API- ja eläintutkimusten tulisi liittää annettu annos mitattuun systeemiseen altistukseen, munuaisten toimintaan, nestetilanteeseen ja ketoniin liittyviin päätepisteisiin. Konsentraatio, joka vaikuttaa turvalliselta valitussa solumallissa, ei voi korvata toistuvan-annostuksen toksikologiaa tai ihmisen riskin arviointia.

Tyypin 2 diabetes ja glukoosi{1}}lipidiaineenvaihduntahäiriöt

Käytetään laajasti arvioitaessa haiman -solutoiminnan palautumista glukotoksisuuden, insuliiniherkkyyden paranemisen ja maksan glukoneogeneesin säätelyn arvioinnissa.

Sydän- ja verisuonijärjestelmän suojaus ja sydänlihaksen uudelleenmuotoilu

Käytetään sydänlihasiskemian/reperfuusiovaurion, sydämen hypertrofian ja sydämen vajaatoiminnan malleissa sen tehokkuuden tutkimiseksi sydänlihaksen fibroosin vaimentamisessa, endoteelin toiminnan parantamisessa ja verisuonten sileän lihaksen solujen lisääntymisen estämisessä.

Diabeettinen nefropatia ja munuaisfibroosi (CKD)

Käytetään arvioimaan virtsan albumiinin -/-kreatiniinisuhteen (UACR), munuaisten tubulusepiteeli-mesenkymaalisen siirtymän (EMT) suppressiota ja TGF- 1/Smad-signalointireitin heikkenemistä.