Cabergoline-jauhe

Prolaktiinin estäminen on yksi kabergoliinin vakiintuneimmista tutkimussovelluksista. Se tarjoaa tavan tutkia D2-signaloinnin, aivolisäkkeen laktotrofin toiminnan ja hormonien erityksen välisiä suhteita.

Suositeltuja mittoja ovat mm.

• Prolaktiini viljelmän supernatanteissa ja soluissa;
• Erittymisen ajallinen kulku muuttuu;
• Prolaktiiniin liittyvä geeniekspressio;
• Solujen lukumäärä ja elinkelpoisuus;
• Toipuminen vetäytymisen tai huuhtelun jälkeen.

Vähentynyt supernatantti prolaktiini ei välttämättä johdu kokonaan estyneestä erittymisestä. Vähentynyt solujen määrä, soluvaurio tai vähentynyt hormonisynteesi voivat tuottaa samanlaisia ​​löydöksiä.

Aivolisäketutkimus tutkii hormonien eritystä solujen kasvun, reseptorin ilmentymisen ja lääkevasteen erojen ohella. Primääritutkimus D2-aktivaatiomalleissa havaitsi, että lyhyt reseptorin isoformi, p38-MAPK-signalointi ja hormonaalinen konteksti voivat vaikuttaa laktotrofin apoptoosiin.

Näitä havaintoja ei pitäisi yleistää todisteeksi siitä, että kabergoliini indusoi apoptoosia jokaisessa aivolisäkesolumallissa. Vastaukset voivat riippua seuraavista:

• D2-reseptorin ilmentyminen ja isoformikoostumus;
• Erot primääriviljelmien ja vakiintuneiden solulinjojen välillä;
• Hormonaaliset perusolosuhteet ja elatusaineet;
• Pitoisuus ja altistuksen kesto;
• Kasvaimen molekyyliominaisuudet.

Tutkimuksissa, joissa käytettiin primaarisia ihmisen aivolisäkkeen kasvainviljelmiä, on myös tutkittu vaihtelevia hormoni-eritysvasteita kabergoliinille, mikä tukee mallikohtaista arviointia.

Prolaktiinin eritys, proliferaatio, apoptoosi ja eloonjääminen on mitattava erikseen. Vähentynyt hormonituotanto ei yksinään johda kasvainsolukuolemaan.

Kabergoliini metaboloituu laajalti, pääasiassa sen asyyliureasidoksen tai ureaosan hydrolyysin kautta. Virallisten tietojen mukaan nämä muutokset poistavat prolaktiinia alentavan vaikutuksen ja että tärkeimmät tunnistetut metaboliitit eivät vaikuta tähän terapeuttiseen vaikutukseen.

Maksan toiminta on tärkeä altistumismuuttuja. Pienessä farmakokineettisessä tutkimuksessa keskimääräinen AUC oli noin 1,5 kertaa suurempi keskivaikeassa maksan vajaatoiminnassa ja 5,6 kertaa korkeampi vaikeassa maksan vajaatoiminnassa, ja kussakin ryhmässä oli vain neljä osallistujaa. Näitä arvoja ei pitäisi käsitellä yleisinä muuntokertoimina.

Kabergoliini ei ole yksinomaan D2-selektiivinen farmakologinen työkalu. Primaariset reseptori- ja kudostoiminnalliset tutkimukset osoittavat merkittävää 5-HT2B-agonistiaktiivisuutta, mikä tarjoaa tärkeän perustan tutkittaessa sen yhteyttä sydänläppähäiriöihin.

Asiaankuuluvia tutkimussuuntia ovat mm.

• Funktionaalinen 5-HT2B-agonismi pelkän reseptorisitoutumisen lisäksi;
• Valvulaarinen interstitiaalinen solujen lisääntyminen ja solunulkoisen matriisin muutokset;
• Pitoisuus ja altistuksen kesto riippuvuus;
• D2-aktiivisuuden erottaminen 5-HT2B-aktiivisuudesta;
• Rakenne-aktiivisuussuhteet sukulaisyhdisteiden välillä.

Lääkekemialliset tutkimukset ovat tutkineet rakenteellisia modifikaatioita, joiden tarkoituksena on säilyttää haluttu farmakologia ja vähentää samalla 5-HT2B-agonismia.

Dopamiinireseptoriagonismi voi vaikuttaa käyttäytymiseen, valppauteen ja autonomiseen toimintaan. Virallisiin kabergoliinitietoihin kuuluvat uneliaisuus, ortostaattinen hypotensio, impulssihallintahäiriöt ja pakonomainen käyttäytyminen olennaisten riskien joukossa.

Eläinten käyttäytymistutkimuksissa tulee arvioida:

• Spontaani toiminta ja motorinen koordinaatio;
• Sedaatio ja valppaus;
• Ruoan saanti, ruumiinpaino ja stressivasteet;
• Verenpaine ja muut autonomiset mittaukset;
• Plasmaaltistus ja tarvittaessa aivoaltistus.

Käyttäytymismuutokset eivät automaattisesti paranna kognitiivista toimintaa, anksiolyyttistä aktiivisuutta tai hermosolujen suojaa. Motoriset, rauhoittavat ja hemodynaamiset vaikutukset tulee arvioida mahdollisina hämmentäviä tekijöitä.